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中国创新药破局:从分子导向到疾病导向

发布时间:2021-11-09 13:56:43

中国创新药破局从分子导向到疾病导向

来自医药魔方的雪球专栏

数月前的First in class VS Fast follow之争近日俨然已经偃旗息鼓然而这并不意味着中国创新药行业对前行方向的集体迷茫就此消失只是换做其他新热点后继续体现譬如港股18A IPO连续破发譬如科创板第五条给予License in的压力

无论一级市场融资如何火爆都无法掩盖行业当下弥漫的焦虑从PD-1到Claudin 18.2KRAS G12CFGFRCD47甚至SHP2新靶点研发内卷愈演愈烈中国创新药下一步究竟该怎么走呢

创新药企在焦虑背后的资本也不遑多让Fast follow毫无疑问越走越窄难道就此直接转型First in class看看欧美研发成功率马上又给吓住进不是退也不是停止不前更不可能莫非在中国做创新药真就是一局死棋

科学研究中当面对繁杂问题渐入绝境时往往会尝试溯游而上重新回归问题本源许多时候常识视角反而会颠覆习惯性认知更好地看清问题和求解答案譬如虽然我们每天都在谈论肿瘤细胞的特异性靶点或生物标志物然而根据Douglas Hanahan和Robert Weinberg 2011年在Cell上发表的经典综述Hallmarks of Cancer: The Next Generation肿瘤细胞公认最本质的十大特征却没有一项是单独蛋白marker是不是感觉意料之外却又情理之中

借助类似思路我们不妨回头想想创新药物研发的本质是什么

疾病导向还是分子导向

笔者以为当下中国创新药扎堆内卷等诸多怪相很大程度源自于行业诸多参与者的根本动机出现了偏差本质应该是疾病导向的药物研发多年来在中国被异化成为了分子导向

何谓分子导向就是抉择研发方向的标准是能否做出针对某靶点的某种分子准确地说风口上的某种分子临床是否有价值不重要患者是否获益不重要市场是否有前景不重要甚至能否如期获批都未必重要唯有这类分子这个靶点这个技术在不在风口或者可以预见的时间内会不会上风口才重要

何谓疾病导向判断研发有价值与否的标准是能否为某种疾病的治疗提供解决方案使患者获益不管大分子小分子FICFast follow联用老药新用等等就看能否解决未满足临床需求抓住老鼠的就是好猫

显然疾病导向的创新药研发是患者和临床医生的诉求甚至也是政府监管部门的诉求君不见FDA和NMPA分别现行的四条加速审评通道标准描述都是疾病和临床需求的特征从来没说哪类分子或哪个靶点应该就被加速审评

相较而言分子导向的创新药研发却是当下诸多中国创新药企业以及背后绝大多数资本的诉求分子导向和疾病导向并不是非此即彼这两者确实也有相当程度overlap尤其回溯前十余年创新药的研发历程可是如果视角转到面向未来中长期的战略抉择两种导向正在日益分道扬镳需求端对疾病导向的需求正在快速增加可供给端依旧还是分子主导

看清这样的差异就不难理解为何国内Fast follow内卷到如今程度

过去十余年中相当多的中国创新药公司介绍项目大抵是这般情形我们选择这个靶点某MNC已上市现在会说人家在Phase II/III数据很好我们重新设计化合物结构/筛选抗体你看我分子的Potency/DMPK/Safety数据显然更优而且在国内企业大概进度第1/2/3名我是me better听起来也没多大毛病

可再往深了问原研为什么选这个靶点MOA是什么做了哪些模型最适合哪些癌种有哪些问题没解决有哪些新进展临床定位和风险是什么如何差异化竞争等等这些大咖们的回答底气立刻就没刚才那么足了毕竟原研可能做40个PDX模型we-better们不知道有没有做足4个CDX

当然多数投资人没有这么专业钱也就拿到了分子也就推了然后上临床了然后和一大波临床医生无法分辨的me better开始抢病人如今机会更好或许药还没上市公司倒先咬着牙也上市然后开始破发

类似的故事从小分子讲到大分子讲到C-ART未来不排除还会讲到ADC各种RNA基因治疗林林总总诚所谓秦人不暇自哀而后人哀之 后人哀之而不鉴之亦使后人而复哀后人也

疾病是目的分子是手段

分子导向的创新药研发模式显然越走越窄唯有转型疾病导向方是未来出路

事实上在欧美成熟的产业格局中绝大多数时候评判生物技术公司价值几何一定是从需求端而非药物类型典型例子莫过于去年伊始mRNA赛道一飞冲天是因为mRNA药物技术瞬间重大突破吗非也更多还是疫情爆发叠加欧美传统类型疫苗产业薄弱使mRNA疫苗几乎成为最受期待的解决方案背后逻辑仍是疾病需求导向

至于在中国mRNA赛道爆发的逻辑则基本是你看Moderna的估值和mRNA疫苗在欧美的热度我能做出这样的东西这依然是分子导向

分子导向简单易上手尤其是在中国已具备完善医药工业体系的今天但问题是天花板有限欧美工业蹚出的成熟路径就那么多谁都能上

疾病导向以未满足临床需求为目标是真正的星辰大海空间广阔只是没有成熟路径要逢山开路遇水架桥真正找出创新的解决方案在此过程中可能有新分子实体出现也可能没有因为分子只是手段解决疾病才是目的

疾病导向的创新转型致病机制患者特征和药物机理

疾病导向的研发创新转型自然是艰辛的中国创新药近年来虽已在加速追赶欧美但整体仍有落差加之医疗基础支付环境等诸多差异等全盘照搬欧美模式到中国是不现实的尽管如此并不妨碍在我们某些策略上借鉴欧美企业的成熟做法从中寻找创新机会具体而言不妨考虑从加强对致病机制患者特征和药物机理三方面的研究开始

加强致病机制研究

针对疾病致病的分子机制基于最新涌现基础研究成果通过转化医学研究策略为未满足临床需求寻找和验证全新解决方案

我们正处于当下生物学基础研究爆炸的时代新机制发现和技术手段层出不穷不过这些源自于学术界基础研究成果相对未解决临床需求尚有一定距离这些都需要工业界通过转化医学研究进一步验证和优化包括但不限于

对文献发表结论的可靠性进行重复验证和确认

通过更接近疾病状态以及被临床认可的模型诸如病人样本PDX大动物等验证

结合临床意见对目标适应症诸如癌种阶段等或敏感人群更细致探索

对候选分子进行成药性剂量开发路线等多方面优化

对联用序贯等常用的临床治疗方案进行更广泛探索

通过这些工业界能够基于学术界最新发现前进一步增加对致病机制认知和数据积累在此基础上寻找创更新的解决方案循此路径开展的后期临床研究也将是有的放矢风险可控程度和临床成功率都能显著提升

靶向PCSK9药物研发可作为经典案例学术界发现家族性高胆固醇血症PCSK9 gain of function以及LDL胆固醇浓度冠心病低发病率人群PCSK9 loss of function现象随后进行PCSK 9功能临床前动物模型验证工业界由此开发进一步开发单抗候选药物推向临床并在2015年获批上市

国内的情形是相对基础科研和临床研究而言转化医学研究可能多年来是进步最慢的短板好在近两年学术界和工业界也加速发力创新成果开始涌现

学术界方面基础科研和临床研究合作正在不断加深2020年报道协和医院眼科睢瑞芳团队与中国科学院动物所李伟团队合作在全球首度通过高脂饮食诱导成功构建结晶样视网膜变性Bietti crystalline dystrophy, BCD小鼠模型并进行基因治疗验证据了解基于相关成果的基因治疗药物开发也已在公司主体中开始推进

工业界对致病机制的转化医学研究重视程度也在加深由先后任职MSD中国临床研究副总裁及Roche上海创新中心主管的王在琪博士创立的应世生物以肿瘤耐药的创新治疗为方向诸多管线布局和开发策略均是基于最新学术发现并开展诸多内部自主和外部合作的转化医学研究探索积累了对目标癌种耐药生物学机制的独特理解由此确立真正自主创新的治疗策略据公司8月公告旗下FAK抑制剂治疗铂耐药卵巢癌基于前期优异的临床数据已获FDA快速通道认定未来或有望成为中国转化医学创新药开发的标志性案例

此外国内某些开发自体免疫病新靶点的创新药公司也开始在临床前研究过程中就积极尝试与临床医生合作基于患者组织样本寻找某些目标靶点高表达且与国外临床不同的自体免疫疾病适应症进行进一步验证和探索开发这都是很好的开始

加强对患者特征研究

相较20年前甚至10年前如今大量新兴的生物学分析手段诸如基因组突变蛋白质组转录组甚至更新的单细胞组学表观遗传等诸多特征以及相应的大数据分析手段使我们拥有能够获取超过既往单纯生化影像病例之外的更多患者信息数据这些我们能够对患者进行更精准的分析和区别定位寻找当前在研/上市药物中最合适的方案真正做到对症下药

这样的路径已为工业界带来不少成功先例譬如通过探寻黑色素瘤患者和结直肠癌患者使用BRAF-V600E抑制剂预后的显著差异研究人员发现结直肠癌患者的肿瘤细胞暴露于BRAF抑制剂时EGFR信号通路被异常激活由此判断这可能是结直肠癌患者对BRAF-V600E抑制剂不敏感的重要原因并由此催生了诸多BRAF/EGFR抑制剂组合或增加MEK抑制剂联合用药的临床试验在这其中 BRAFTOVI三联体组合BRAFTOVI + MEKTOVI +西妥昔单抗方案临床效果显著与对照组相比死亡率降低了48%并最终催生了Pfizer 114亿美元收购Array的大手笔交易

中国的某些创新药项目也开始逐渐在临床方案设计中加强对患者特征研究尝试从类似靶点和分子设计的药物中获得差异化的定位和优势证据譬如沈琳教授近期在会议上报道荣昌生物抗RC-48HER2 ADC的胃癌PhaseI研究该研究将所有HER2免疫组化阳性包括1+2+3+不同强度FISH阳性和阴性病人均有入组并进一步证实HER2 2+FISH阴性的病人获益跟HER23+病人完全类似基于此结果RC-48目标患者人群增加了将近40%并简化了检测流程使筛查的可行性明显增加

类似策略的还有8月份港股18A交表的南京药捷安康其聆讯资料显示公司将其重磅产品TT-00420与基因组分析平台Foundation Medicine签订协议Foundation将为该项目提供高级基因组分子数据库查询临床基因组注册及其他活动

尤其值得欣慰的是一批本土新兴的小型生物技术公司在诸多前沿分析和研究领域包括单细胞测序百奥智汇新格元蛋白质组景杰磷酸化组学嘉华药锐冷冻电镜水木未来转基因小鼠百奥赛图集萃药康南模PDX立迪艾德摩类器官科途生物标志物迈杰也包括医药魔方这样的行业数据平台均开始不断为中国创新药研发企业和临床&转化医学研究机构提供更多丰富且高效的技术解决方案使得国内针对患者特征研究不必再单纯依赖于国外企业这些研究活动均有望在未来进一步夯实中国创新药研究的土壤

加强药物机理研究

除针对致病机制和患者特征外对药物机理特质的深入研究亦可以拓展对现有药物全新的适应症和应用场景同样可能成为创新的源泉譬如既往熟知的沙利度胺西地那非阿司匹林等经典药物的适应症拓展

近年来基于对已获批药物机理的深入研究包括肿瘤药物Rituximab治疗关节炎 骨质疏松药物Raloxifene治疗乳腺癌等诸多尝试均是不断拓展药物创新的思路这个方向是一个庞大的话题篇幅有限在此不再详细展开感兴趣的朋友推荐阅读Nature Review Drug Discovery 2018 年的一篇综述文章Drug repurposing: progress, challenges and recommendations

正本清源中国创新药的导向回归

十余年来分子导向主导了中国的创新药研发这也是为何诸多创始人的履历里药化大分子QA/QC等背景占了多数应该说这也是时代的需求毕竟此前中国医药工业体系和欧美相去甚远不要说复刻纵能山寨MNC的Blockbuster也是在造福国内患者

时至今日中国医药产业体系已然充分接轨国际仅本土CRO货架上各种成熟靶点的分子琳琅满目做个新分子比十几年前做仿制药都容易如此这般此前的创新模式势必不再能持续少数意识和能力领先中国创新药企业开始迈向真正疾病导向的创新药研发虽然还很有限但当是未来必须的方向

疾病导向的药物研发将为创新打开广阔的空间传统认知的FIC所谓新靶点+新分子确是疾病导向创新药研发的一部分但并非全部一方面全新的适应症定位患者群体拓展联合治疗用药策略伴随诊断等等这些同样也是创新的重要组成另一方面新靶点+新分子只是创新的表象真正夯实创新的基础在于深入其中从致病机制患者特征药物机理等诸多方面开展基础和转化医学研究积累扎实而深入的全新认知为后续创新药开发保驾护航

唯有如此我们的创新药研发才能既避开跟风扎堆的Fast follow模式又避开过往某些China Only特色的FIC真正做到稳步前行对接未满足临床需求使患者获益并最终获得国际水准的创新认可



作者:医药魔方
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